ما هو منشط التيلوميراز المكتشف حاليًا - سيكلوأستراجانول؟

في عام ١٩٨٥، اكتشف غريدر وزملاؤه إنزيم التيلوميراز لأول مرة، وهو إنزيم حديث الاكتشاف قادر على إضافة تكرارات الحمض النووي إلى نهايات الكروموسومات للحفاظ على طول التيلوميرات. التيلوميراز هو مركب ريبونوكليوبروتيني، يحتوي لبه التحفيزي على TERT وTERC، حيث يُعد TERT مفتاح تنظيم نشاط التيلوميراز. يستمر طول التيلوميرات في التناقص مع انقسام الخلايا. وعندما يصل إلى قيمة حرجة، يُحفز إشارات تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى تقصير دورة الخلية وظهور سلسلة من أمراض فشل الأنسجة التي تتميز بقصر التيلوميرات.

في عام 2010، تعاونت شركة جيرون الأمريكية مع جامعة هونغ كونغ للعلوم والتكنولوجيا في مشروع بحثي لفحص منشطات التيلوميراز. وقد وُجد أنسيكلوأستراجانوليُمكنه تنشيط إنزيم التيلوميراز وتحفيز إطالة التيلوميرات. وقد ساهم هذا الاكتشاف بشكلٍ كبير في تطوير مُنشطات التيلوميراز. وقد شهد البحث والتطوير المُتعلق بكحول نبات الأستراغالوس تقدماً ملحوظاً. يُعد السيكلوأستراجينول (CAG) حالياً مُنشط التيلوميراز الوحيد المُعلن عنه بين المُنتجات الطبيعية. يُمكنه مُكافحة تقصير التيلوميرات بفعالية، وله تأثيرات دوائية مُضادة للشيخوخة، ومُضادة للاستماتة الخلوية، ومُضادة للتليف، ومُنظمة للمناعة، ومُعززة لتكاثر الخلايا والتئام الجروح، وغيرها، مما يجعله ذا تأثيرات علاجية مُحتملة على الأمراض المُتعلقة بخلل التيلوميرات.

السيكلوأستراجينول والشيخوخة

التيلوميرات
التيلوميرات هي تراكيب خاصة تقع في نهايات الكروموسومات، وتعمل على حمايتها، وتقصر مع تضاعف الكروموسومات وانقسام الخلايا. كما أن الخلايا تشيخ مع تقصير التيلوميرات.

التيلوميراز
يستطيع إنزيم التيلوميراز أن يقوم بتخليق التيلوميرات لتثبيت طول وبنية التيلوميرات، وبالتالي حماية الكروموسومات وتأخير شيخوخة الخلايا.

مضاد للشيخوخة: منشط التيلوميراز، الذي يلعب تأثيرًا مضادًا للشيخوخة عن طريق زيادة التيلوميراز وبالتالي تأخير تقصير التيلوميرات.

التيلوميرات هي أغطية تقع في نهايات كروموسومات الخلية، تحميها من التلف أثناء انقسام الخلية. ومع استمرار انقسام الخلايا، تستمر التيلوميرات في التقصير، حتى تصل إلى نقطة حرجة حيث تبدأ الخلايا بالشيخوخة أو الموت. يستطيع إنزيم التيلوميراز إطالة التيلوميرات، وبالتالي يزداد عمر الخلايا بشكل طبيعي.

الشيخوخة جزء لا مفر منه من الحياة؛ ومع ذلك، يدرس الباحثون علاجات متنوعة لمحاولة تجنب بعض آثارها، بما في ذلك دراسة مضادات الشيخوخة. مضادات الشيخوخة هي مركبات تقضي على الخلايا الهرمة (المتقدمة في السن) وقد ثبت أنها تقلل من آثار الشيخوخة. وتشير دراسة حديثة إلى أن مادة السيكلوأستراجانول لها تأثيرات مضادة للشيخوخة.

ركزت الدراسة، التي أجريت في الصين ونُشرت في المجلة الدولية للعلوم الجزيئية، على الخلايا البشرية الهرمة والفئران المصابة بالشيخوخة الإشعاعية. يقلل السيكلوأستراجينول من الخلايا الهرمة دون التأثير على الخلايا غير الهرمة. كما يقلل العلاج بالسيكلوأستراجينول من البروتينات الموجودة في الخلايا الهرمة والضرورية لنمو الخلايا وبقائها. بالإضافة إلى ذلك، يثبط حركة الخلايا المرتبطة بالخلايا والعمليات الالتهابية المرتبطة بالتقدم في السن. وقد وُجد أن الفئران المسنة التي عولجت بالسيكلوأستراجينول لديها عدد أقل من الخلايا الهرمة وتحسن في الخلل الوظيفي البدني المرتبط بالتقدم في السن.

يقلل السيكلوأستراجينول من الخلايا الهرمة

الشيخوخة سمة معروفة من سمات التقدم في السن، لكن الباحثين وجدوا أن القضاء على الخلايا الهرمة وجزيئات الإشارة الالتهابية المرتبطة بها قد يساعد في الوقاية من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة، بل وحتى عكسها في بعض الحالات. في هذه الدراسة، قام الباحثون بمعالجة خلايا بشرية بمادة السيكلوأستراجانول، ووجدوا أنها تقضي بفعالية على الخلايا الهرمة دون التأثير على الخلايا السليمة. بالإضافة إلى ذلك، انخفضت المؤشرات الخلوية للخلايا الهرمة بشكل ملحوظ بعد المعالجة بالسيكلوأستراجانول.

أظهرت أبحاث سابقة أن مسار PI3K/AKT/mTOR، وهو مسار إشارات يشارك في نمو الخلايا وبقائها، يتدخل في العمليات الالتهابية التي تبدأها الخلايا الهرمة، مما يُسهم في تعزيز الشيخوخة في الخلايا المحيطة. وقد وجد الباحثون أن السيكلوأستراجينول يُساعد في خفض مستويات البروتينات في هذا المسار، مما يُشير إلى أن هذا المركب قد يعمل عن طريق تثبيط مسار PI3K/AKT/mTOR للمساعدة في منع الشيخوخة. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن السيكلوأستراجينول يُقلل من قدرة الخلايا الهرمة على تعزيز الشيخوخة من خلال إطلاق جزيئات التهابية وعوامل نمو ومعدلات مناعية، وهو ما يتوافق مع الاقتراحات التي تُفيد بأن تقليل إشارات PI3K وAKT وmTOR يُمكن أن يُقلل من تأثيرات تعزيز الشيخوخة في الخلايا المحيطة.

ينتمي السيكلوأستراجينول إلى مجموعة السابونينات ثلاثية التربين، ويُستخلص بشكل رئيسي من تحلل أستراغالوسيد IV. يتميز بوزن جزيئي منخفض نسبيًا وميل قوي للذوبان في الدهون، مما يُسهّل اختراقه للأغشية الحيوية وامتصاصه في الجهاز الهضمي، وبالتالي تحسين توافره الحيوي. فعالية السيكلوأستراجالينول
1. علاج تلف الدماغ
2. تحسين تليف الكبد
3. علاج هشاشة العظام
4. تأثير مضاد للشيخوخة
5. تأخير شيخوخة الخلايا

لماذا من الضروري تصنيع السيكلوأستراجانول؟

① يمتلك السيكلوأستراجانول تأثيرات دوائية متنوعة مثل تثبيط موت الخلايا الدماغية والالتهاب العصبي أثناء نقص التروية الدماغية والحفاظ على الحاجز الدموي الدماغي.
② السيكلوأستراجينول هو المركب التربينويدي الوحيد ذو الجزيئات الصغيرة الذي تم اكتشافه حتى الآن والذي يتمتع بنشاط التيلوميراز ويمكنه علاج الأمراض التنكسية العصبية.
③ له تأثيرات مثبطة لتليف عضلة القلب ومعززة للمناعة المضادة للأورام. وهو جزيء شائع في أبحاث وتطوير أدوية مكافحة الشيخوخة.

المشاكل القائمة

يُعدّ محتوى السيكلوأستراجانول في نبات الأستراغالوس الغشائي منخفضًا جدًا، ويصعب الحصول عليه مباشرةً. تعتمد استراتيجية إنتاج السيكلوأستراجانول الحالية على استخلاصه من الطب الصيني التقليدي، وذلك بتحويل الأستراغالوسيد الرابع الموجود في نبات الأستراغالوس الغشائي. أي أن الأستراغالوسيد الرابع يُستخلص من خلال زراعة الأستراغالوس وتقنية زراعة الأنسجة، ثم يُحوّل إلى سيكلوأستراجانوسيد باستخدام التحلل الحمضي، وتحلل سميث، والتحلل الإنزيمي والميكروبي. مع ذلك، فإن طرق التحضير هذه مكلفة، وتُسبب تلوثًا بيئيًا، ويصعب فصلها وتنقيها، كما أنها غير مُلائمة للتطبيق والترويج. لذلك، اتجهت الأنظار نحو التخليق الاصطناعي للسيكلوأستراجانول.

كيف نستخدم البيولوجيا التركيبية في التخليق؟ --- البيولوجيا التركيبية

يشير علم الأحياء التركيبي إلى التصميم والتحويل، بل وحتى إنشاء "حياة اصطناعية" ذات وظائف غير طبيعية، وذلك بتوجيه من أفكار هندسية، أي هندسة الأحياء. وبشكل عام، يتم إنتاجها باستخدام أساليب بيولوجية.